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醫院資訊

三連擊!復旦腫瘤醫院多項成果攻堅“最難治”乳腺癌

發布日期:2020年11月11日 點擊數量:1990次

       本報訊  日前,從復旦大學附屬腫瘤醫院傳來消息,該院乳腺外科于近期連續獲得三項研究突破:繪制最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜,探索國人乳腺癌精準治療靶點并在臨床上成功應用;在有“最難治”乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領域,繼續完善“復旦分型”研究體系,首次提出基于代謝特征的治療策略;鑒定中國患者特異的胚系基因變異,證實國人三陰性乳腺癌特異性治療靶點的存在。近日,該院系列研究先后在國際權威期刊《細胞代謝》、《自然通訊》和美國《國家癌癥研究所雜志》(期刊影響因子21.6、12.1和11.6)發表。


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繪制最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜:

填補國人乳腺癌精準診療“空白”


       作為我國女性發病率最高的惡性腫瘤,乳腺癌堪稱‘紅顏殺手’。在上海等大城市中,乳腺癌已經連續20余年位居女性惡性腫瘤前列。復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科/精準腫瘤中心主任邵志敏教授表示,“相比于歐美發達國家,國人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。導致這一差異的主要原因之一在于國人乳腺癌發病特征較為特殊。例如國人乳腺癌患者發病年齡有45-55歲、70-74歲兩個高峰,且多數患者發生在絕經前。這些差異提示我們需要探索更適合國人乳腺癌的精準方案”。

       基因突變圖譜是乳腺癌精準治療最基礎 “參考索引”。邵志敏教授團隊提出設想,能否從基因層面分析,揭示國人乳腺癌的獨有特征,為探索適合國人的乳腺癌精準診療方案提供參考?然而,既往我國乳腺癌治療所參考的圖譜均為西方國家數據,國人大人群乳腺癌基因突變圖譜尚處于“空白”。

       為突破這一“瓶頸”,基于前期研究基礎,邵志敏教授領導的乳腺外科及精準中心團隊篩選了484個與乳腺癌個性化治療方案高度相關的基因,幾乎覆蓋所有國內外已經公布過的乳腺癌突變基因,形成了乳腺癌多基因精準檢測“目錄”。

       2018年4月至2019年4月期間,研究團隊根據多基因精準檢測“目錄”,收集了1134例配對的乳腺癌標本和外周血標本,并統計所有乳腺癌患者的基本臨床病理信息,全面分析乳腺癌隊列的基因組數據,繪制出國內首個千人乳腺癌基因變異圖譜。這也是目前最大規模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜。圖譜展示了國人群乳腺癌中最常見的突變基因和突變頻率,突變率在5%以上的依次為:TP53(53%),PIK3CA(32%),NF1(10%),GATA3(9%),KMT2C(9%),ARID1A(7%),KMT2D(7%),NOTCH1(5%),APC(5%)。研究進一步發現,跟國外乳腺癌人群的突變數據庫進行對比,中外乳腺癌突變譜之間的差異主要集中在HR陽性/HER2陰性型,而在HR陽性/HER2陽性型,HR陰性/HER2陽性型和三陰性型中,并無明顯差異。

       該項成果于11日在國際著名學術期刊《自然通訊》發表。邵志敏教授表示,這也是首次系統性揭示了中國人群乳腺癌的基因突變特征,不同突變基因和突變頻率數據的掌握,為全面探索中國人群乳腺癌精準治療靶點并在臨床上成功應用提供了良好基礎,有效填補了國人乳腺癌基因圖譜的“空白”。


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首提基于“代謝特征”的治療策略:

完善“復旦分型”體系,揭示“最難治”乳腺癌新靶點


       三陰性乳腺癌作為乳腺癌的其中一種亞型,約占總體乳腺癌人群的15%,其雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2表達均為陰性。由于惡性程度高,容易出現內臟轉移,復發風險大,預后較差,且既往缺乏有效的專項治療策略,素有“最難治”乳腺癌之稱。

2019年,邵志敏教授領銜的專家團隊,繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。根據三陰性乳腺癌不同基因特征,在國際上首次提出‘復旦分型’標準,將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型:免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型,結合進一步的基因檢測,為三陰性乳腺癌的有效治療提供了精準方案。

       在該項研究的基礎上,邵志敏教授團隊開展了一項名為“FUTURE(未來)”的“傘形”臨床研究,通過“復旦分型”的精準分類,為患者“有的放矢”地選用合適的治療方案,大大提高了難治性三陰性患者的療效,進一步證明了該分型的有效性。

       研究團隊在進一步研究中發現,分類為“腔面雄激素受體型”的三陰性乳腺癌比預計中的惡性程度更高,進展也更快,且對抗雄激素受體的治療不敏感。而分類為“基底樣免疫抑制型”和“間質性”的三陰性乳腺癌也有較多患者對目前的治療策略不敏感。對這部分患者可否更深入地分析,對“復旦分型”進行進一步的優化?

       既往研究表明,腫瘤細胞的代謝特征與正常細胞明顯不同,其需要更多營養和能量來維持快速代謝增殖。不同種類的腫瘤,或是同一種腫瘤的不同亞型,其代謝特征存在著明顯的差異?;谌幮匀橄侔┦且环N混合類型的乳腺癌亞型,邵志敏教授團隊進一步思考,可否從腫瘤代謝的角度進行研究,或將有利于發現更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點,進而優化針對三陰性乳腺癌的精準治療策略。

       研究團隊根據前期繪制的三陰性乳腺癌多組學圖譜,從代謝通路的角度進行切入,通過大量數據的比對分析,發現三陰性乳腺癌的代謝特征在不同樣本中的確存在著較大差異。多種生物信息學算法計算的結果提示,三陰性乳腺癌患者內部存在三種不同代謝通路特征的亞型。研究團隊還根據三陰性乳腺癌的特異性代謝特征,利用細胞系、類器官、小鼠移植瘤等多種研究模型,探索了不同分型對于特定代謝抑制劑的敏感性差異。

       研究結果表明,不同亞型的三陰性乳腺癌對不同類型的治療方案敏感性不同。例如,相較于其他亞型,脂質合成型三陰性乳腺癌對于脂肪酸合成酶抑制劑相對敏感;而糖酵解型三陰性乳腺癌則對于糖酵解通路抑制劑相對敏感;除此以外,研究團隊還發現,在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之后,這一類三陰性乳腺癌可以對免疫治療產生一定的敏感性。

       國際頂級學術期刊《細胞代謝》在11月12日凌晨刊發了這項成果。邵志敏教授表示,這項研究是國際上首次基于多維組學大數據、系統性地對三陰性乳腺癌的代謝特征進行的分析,從初步提出 “復旦四分型”,到臨床實踐探索,并總結既往經驗,創新性的從代謝角度進一步定義和優化前述分型,揭示了三陰性乳腺癌的全新靶點,為三陰性乳腺癌患者盡早獲得精準且有效治療方案帶來新希望。


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鎖定中國三陰性乳腺癌遺傳“特有”基因:

“撥開”三陰性乳腺癌精準治療“迷霧”

       胚系基因變異是發生在遺傳細胞中的基因變異,目前已發現多個基因的致病性胚系變異與乳腺癌的“遺傳”息息相關。這些胚系基因變異不僅影響著患者的遺傳傾向與發病、復發風險,還可能直接影響腫瘤對鉑類以及PARP抑制劑的敏感性。除大名鼎鼎的BRCA1,BRCA2基因變異以外,其他乳腺癌中重要的胚系基因變異正逐漸浮出水面,進一步解析這些胚系變異的分布規律及臨床和生物學意義,有助于發現適合乳腺癌精準治療的“靶標”。

       在所有乳腺癌中,三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同,并且存在種族差異。但遺憾的是,中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異及其臨床意義尚不明確,這也導致三陰性乳腺癌的精準治療“迷霧重重”。

       國際著名期刊美國《國家癌癥研究中心雜志》近日刊登了邵志敏教授團隊聯合中國科學院上海巴斯德研究所完成的一項成果。該項研究利用復旦大學附屬腫瘤醫院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測序數據,進一步研究中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特征及其臨床意義,有望使三陰性乳腺癌精準治療“云開霧散”。

       研究發現,16%的三陰性乳腺癌患者存在至少一種致病或可能致病的胚系變異;54.1%的胚系變異可見體細胞等位基因特異失衡;與高加索人或非洲裔美國人患者相比,中國乳腺癌患者RAD51D胚系變異比例較高。中國患者“特有”的RAD51D胚系變異會引起RAD51D蛋白較不穩定,進而導致同源重組修復缺陷。臨床實踐證實,存在這部分患者的腫瘤對藥物PARP抑制劑較敏感。

       “特殊的基因特征表明中國三陰性乳腺癌患者具有獨特的胚系變異譜,并且會顯著影響腫瘤的臨床特征和分子特征,” 邵志敏教授表示,“綜合胚系與體細胞分析,有助于確定最可能受胚系變異影響的三陰性乳腺癌患者,以利于更精準地進行臨床干預。該組中國患者RAD51D胚系變異比例較高,可以作為治療靶點,有望用于三陰性乳腺癌的精準治療?!?/p>

(江一舟、王廣兆)



【復旦大學附屬腫瘤醫院“精準腫瘤中心”簡介】

       “精準腫瘤中心”由復旦大學附屬腫瘤醫院聯合國家人類基因組南方研究中心 (簡稱南方中心)在2018年啟動建立。復旦腫瘤的“精準腫瘤中心”是國內一流的臨床腫瘤基因檢測中心、大規模數據集成分析中心和創新示范性臨床轉化平臺,提供涵蓋早期篩查、分子分型、個體化治療、療效預測及監控等臨床與科研應用的高水準服務。

       目前,精準腫瘤中心基于中國人群腫瘤特征,定制化研發了針對各個癌種的十余種多基因檢測產品,滿足精準診療、遺傳咨詢和前瞻性研究等各方面需要;系列產品具備優秀的技術性能,并具有完全自主的專利知識產權,已支持多項臨床實驗的展開,參與的高影響力論文發表;各類產品具有極高的性價比,其價格優勢能夠在最大程度上幫助腫瘤患者減少經濟負擔;中心具有全面的質量管理體系,近兩年連續滿分通過國內外實驗室間質量評測,確保為臨床醫生和病人提供高質量的檢測服務。

       復旦大學附屬腫瘤醫院在中國腫瘤診療領域居于領先地位,領導中國腫瘤診療的方向。復旦腫瘤的“精準腫瘤中心”以高通量的基因測序為基礎,開展腫瘤診斷與治療、基礎和轉化等領域的工作,打破科研成果臨床轉化的“瓶頸”,推進“精準腫瘤醫療”技術的產業化,為人民群眾提供了更加精準的腫瘤預防、診斷及治療相關的健康服務。


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